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到这季开始时，X档案已是家喻户晓的科幻影集了。虽然仍被某些人认为太过偏激，但在金球奖艾美奖纷纷获得肯定。第四季仍是过去一贯的风格，但加入了许多穆德、史考莉的个人生活。在该季中，“黑油”“天花蜂”的出现使有关“真相”的调查变得更加坎坷而且扑朔迷离。另外一重大发展则是史考莉发现自己患有癌症，住院治疗，病情虽稳定住，但仍有危险。本季也介绍癌人的年轻时代，向观众交待他的历史。本季也包括了一集喜剧。本季结束于穆德在从阿拉斯加调查回来后对生命绝望，因而举枪自杀。
洁丝·辛克莱,丽兹·布罗德威,麦迪·菲利普斯,德雷克·卢,伦敦·托尔,阿萨·格尔曼,哈米什·林克莱特,蔡斯·克劳福德,瓦莱瑞·卡瑞,怀亚特·多里昂,泰特·弗莱彻,玛雅·巴斯蒂达斯,Dante Jemmott,Stephen Kalyn,基雅·金,Julia Knope,扎克·麦克格温,Stacey McGunnigle,Kayla Mirage,内森·米切尔
Jordan Gray,Kayla Meikle,Francesca Mills
查理·汉纳姆,劳丽·梅特卡夫,苏赞娜·桑,汤姆·霍兰德尔,奥莉维亚·威廉姆斯,薇姬·克里普斯,莱丝利·曼维尔,艾蒂森·蕾,乔伊·保罗瑞,泰勒·贾克布·摩尔,查理·霍尔,威尔·伯瑞,米密·肯尼迪,罗宾·薇格特,艾玛·哈琳
金妮弗·古德温,詹妮弗·莫里森,拉娜·帕瑞娅,乔希·达拉斯,艾米莉·德瑞文,罗伯特·卡莱尔,斯科特·迈克尔·福斯特,杰瑞德·吉尔摩尔,Elizabeth Lail,克里斯蒂·莱恩,西恩·马奎尔,科林·奥多霍诺,迈克尔·索恰,乔治娜·海格
华金·弗里尔,娜塔丽娅·沃拜克,米伦·伊瓦古伦,卡洛斯·桑托斯,艾丽西娅·法尔科,亚历克斯·维拉赞,米格尔·加尔塞斯,蒙特斯·瓜拉尔,奥古斯汀·欧通,奥马尔·巴纳纳,塞缪尔·洛佩斯,Monica Mara,Pau Simon,Agustina Bisio,Paula Cariatydes,阿尔维斯·里戈,Óscar Hernández,鲍拉日·迈杰里
史蒂夫·马丁,马丁·肖特,赛琳娜·戈麦斯,梅丽尔·斯特里普,蕾妮·齐薇格,罗根·勒曼,蒂娅·里欧妮,克里斯托弗·瓦尔兹,迈克尔·西里尔·克赖顿,杰姬·霍夫曼,泰迪·库卢卡,科甘-迈克尔·凯
